低温气流超微粉碎将药物置于低温气流超微粉碎机中粉碎。球磨将药物分别和一些亲水性辅料混合,置于球磨机中研磨8h以上。这些亲水性辅料分别是:乳糖、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素。固态分散技术将药物与PVPK30溶于适宜的有机溶剂,减压蒸发除去溶剂,得到共沉淀物,过50目筛,所得样品供以下分析。
分析方法差示扫描量热分析参比物Al2O3,纸速20mm/min,升温速度10℃/min,样品量约3mg.X衍射分析CuK靶,高压40KV,管流150mA,扫描速度1°/min2.2.3溶出度试验取上述样品分别加入适宜量相同辅料,在相同压力条件下压制成头孢呋新酯片,进行溶出度试验。采用桨法,转速55r/min,温度37±0.5℃,溶出介质为0.07mol/L盐酸溶液900ml,于15,45min取样,同时补加取样量的溶出介质,过滤稀释后于278nm处测定吸收值,代入标准曲线方程求算溶出度。
平衡溶解度试验测定头孢呋新酯原料,重结晶样品,共沉淀物的平衡溶解度。于三颈瓶内加入0.07mol/L的盐酸溶液100ml,保持药物粉末过量,于30℃,35℃,40℃,45℃,50℃温度及一定转速下搅拌,在1~10h内定时取样,过滤稀释,在278nm处测定吸收值,代入标准曲线,计算头孢呋新酯的浓度,以最后三点的平均值作为平衡溶解度。重复6次。
结晶性质差热分析结果。头孢呋新酯原料在117℃和175℃呈现两个吸热峰,而气流粉碎后的样品,其DSC曲线上的吸热峰与原料相同,说明低温气流粉碎不能改变头孢呋新酯的晶型。共沉淀样品仅在105℃出现一个小的吸热峰,和原料不同,和物理混合物中头孢呋新酯与PVPK30吸热峰的简单叠加也明显不同,说明固态分散技术使头孢呋新酯的高熔点成分消失,因而推测在共沉淀物中头孢呋新酯的晶型改变为无定形,或头孢呋新酯以微晶形式分散于PVPK30中。
X衍射试验重结晶样品的X射线衍射结果显示从低沸点溶剂(如甲醇)中结晶的样品,其衍射峰强度强于从高沸点溶剂(如正丁醇)中结晶的样品。共沉淀样品未出现头孢呋新酯的晶体衍射峰,与原料不同,与物理混合物中头孢呋新酯和PVPK30衍射峰的叠加也不同。这种现象说明在共沉淀物中存在无定型,固态分散技术可以改变头孢呋新酯的晶型。
结论通过使用各种微粉化技术,考察改善头孢呋新190酯片溶出度的方法。结果明,气流粉碎和混合研磨都不能较好地改善头孢呋新酯片的溶出;而固态分散技术由于使头孢呋新酯由晶型变为无定型,从而极大地改善了其片剂的溶出。美英两国药典都规定头孢呋新酯应为无定形粉末,而目前国内生产的头孢呋新酯多为结晶性产品,因此对于头孢呋新酯的多晶型现象以及无定形和其它晶型在抗菌活性、生物利用度方面是否相同等,有待于进一步的研究。